Woda i NaOH mogą nie wystarczyć. Nowe dane o czyszczeniu oleju silikonowego z linii aseptycznych

Olej silikonowy jest od dziesięcioleci stosowany przy komponentach opakowań do produktów pozajelitowych. Ułatwia pracę elementów zamknięcia, ogranicza siłę potrzebną do ich osadzania i wspiera prawidłowe funkcjonowanie systemu container closure. Jednocześnie jego hydrofobowość sprawia, że pozostałości silikonu mogą być wyjątkowo niewdzięcznym zabrudzeniem podczas czyszczenia urządzeń. Nowa, recenzowana publikacja w „Pharmaceutical Technology” pokazuje, że podejście oparte wyłącznie na gorącej wodzie, alkoholu czy roztworze NaOH może być niewystarczające – szczególnie w przypadku pośrednich powierzchni kontaktowych w aseptycznym fill-finish.

Badanie dotyczyło m.in. powierzchni ze stali nierdzewnej reprezentujących takie elementy jak stopper bowl, transfer chutes czy inne części linii, które nie zawsze mają bezpośredni kontakt z produktem, ale znajdują się w otoczeniu krytycznego procesu. W Annex 1 i Annex 15 właśnie takie obszary powinny być rozpatrywane w ramach strategii kontroli zanieczyszczeń, jeżeli ich stan może wpływać na ryzyko cząstek, mikroorganizmów lub późniejszą skuteczność sterylizacji. Autorzy podkreślają, że proces sterylizacji parą czy biodekontaminacji VHP powinien rozpoczynać się od powierzchni czystej i suchej.

Dlaczego silikon jest problematycznym zabrudzeniem?

Pozostałość oleju silikonowego może pozostawiać na powierzchni lepki film. Sama obecność filmu jest problemem wizualnym, ale ważniejsze jest to, że może on wiązać cząstki i utrudniać późniejsze czyszczenie lub biodekontaminację. W praktyce może to zwiększać ryzyko zanieczyszczeń cząstkami oraz tworzyć warunki niesprzyjające utrzymaniu kontroli mikrobiologicznej.

Autorzy przetestowali trzy powszechnie stosowane oleje silikonowe na kuponach ze stali nierdzewnej 304. Oceniano wpływ rodzaju detergentu, stężenia, czasu, temperatury, metody działania mechanicznego, obciążenia zabrudzeniem oraz długości dirty hold time. Sprawdzano zarówno czyszczenie automatyczne – immersion, spray wash i cascading flow – jak i czyszczenie ręczne.

Najbardziej czytelny wynik dotyczy chemii. Formulowane detergenty alkaliczne zawierające NaOH lub KOH były wyraźnie skuteczniejsze niż sama woda dejonizowana, 70% IPA czy 0,5 M NaOH. Detergenty kwaśne na bazie kwasu cytrynowego i szczawiowego już we wstępnych testach okazały się nieskuteczne i nie były dalej badane. Równie istotna była temperatura: 25°C i 45°C nie zapewniały usunięcia zabrudzenia albo wymagały zbyt długiego czasu. Wzrost temperatury i stężenia detergentu skracał proces, a w układach automatycznych korzystny był spray wash, gdzie do działania chemicznego dochodzi impingement strumienia.

Czyszczenie po sterylizacji staje się jeszcze trudniejsze

Ciekawy wynik dotyczył sposobu przygotowania zabrudzenia. Silikon suszony w temperaturze otoczenia był łatwiejszy do usunięcia niż materiał poddany ogrzewaniu w 121°C przez 30 minut. Taka ekspozycja istotnie zwiększała wymagania dotyczące parametrów czyszczenia.

Ma to praktyczne znaczenie dla projektowania sekwencji procesu. Jeżeli zabrudzenie zostanie utrwalone wysoką temperaturą przed właściwym myciem, konieczne może być zastosowanie bardziej agresywnych parametrów chemicznych lub wydłużenie procesu. Podobny efekt obserwowano przy zwiększaniu soil load. Kupony pokryte dziesięcioma warstwami oleju wymagały wyższego stężenia detergentu, temperatury lub dłuższego czasu niż powierzchnie z jedną warstwą.

Autorzy badali też dirty hold time. Przy odpowiednio dobranych formulowanych detergentach alkalicznych jego wydłużenie nie miało tak dużego wpływu na skuteczność, jak można byłoby oczekiwać. Detergenty neutralne stawały się jednak bardziej zależne od temperatury i stężenia. To pokazuje, dlaczego cleaning validation nie powinno sprowadzać się do wskazania jednego „środka czyszczącego”. O skuteczności decyduje kombinacja chemii, temperatury, mechaniki, czasu i rzeczywistego charakteru zabrudzenia.

W praktycznym case study usuwanie DC360 ze stali nierdzewnej osiągnięto przy 4% detergencie alkalicznym w 75°C przez 15 minut. Dalsze testy pozwoliły skrócić proces: zastosowanie gorącego pre-rinse oraz 3% detergentu w 75°C umożliwiło osiągnięcie skutecznego wyniku przy znacznie krótszym czasie właściwego mycia. Producent farmaceutyczny wykorzystujący ten model odtworzył następnie i zwalidował zaproponowane podejście w swojej instalacji.

Widocznie czyste – ale czy rzeczywiście czyste?

Drugą częścią pracy była ocena sposobu potwierdzania usunięcia silikonu. Autorzy badali Visual Residue Limit i wykorzystali FTIR-ATR do analizy powierzchni stali.

Silicone oil był widoczny gołym okiem przy poziomie 1 µg/cm² we wszystkich badanych warunkach obserwacji. Jednocześnie FTIR wykazał wyraźną różnicę pomiędzy powierzchniami czyszczonymi różnymi metodami. Po gorącej wodzie oraz po NaOH nadal obserwowano charakterystyczne sygnały silikonu w zakresie około 1000–1100 cm⁻¹. Po zastosowaniu 1% formulowanego detergentu alkalicznego przy 80°C profil powierzchni był porównywalny z czystą kontrolą.

To bardzo praktyczny wniosek dla cleaning validation. Inspekcja wizualna pozostaje ważna, ale powinna być powiązana z naukowo uzasadnionym limitem i – tam, gdzie jest to potrzebne – wsparta metodą analityczną. W przypadku pośrednich powierzchni kontaktowych ryzyko może różnić się od klasycznego carryover produktu A do produktu B. Trzeba uwzględnić m.in. ryzyko przywierania cząstek do lepkiej powierzchni, wtórnego zanieczyszczenia komponentów oraz wpływu filmu na kolejne operacje.

Cleaning validation zaczyna się od zrozumienia zabrudzenia

Najciekawszy wniosek z publikacji jest stosunkowo prosty: „mocniejsza” chemia nie zawsze oznacza skuteczniejsze czyszczenie. Sam roztwór NaOH działał gorzej niż formulowany detergent alkaliczny zawierający odpowiednio dobrane środki powierzchniowo czynne. W przypadku oleju silikonowego kluczowe okazuje się nie tylko wysokie pH, ale także zdolność chemii do zwilżania i usuwania hydrofobowego filmu z powierzchni.

Badanie pokazuje również wartość laboratoryjnego developmentu przed walidacją właściwej instalacji. Testy kuponowe umożliwiają sprawdzenie temperatury, stężenia, sposobu oddziaływania mechanicznego i najbardziej wymagających warunków bez wielokrotnego angażowania pełnej linii produkcyjnej.

Dla zakładu aseptycznego takie podejście oznacza możliwość budowania cleaning validation na danych zamiast na historycznych założeniach. Szczególnie że Annex 1 wymaga, aby CCS obejmowała nie tylko bezpośrednie powierzchnie kontaktowe, lecz cały system elementów mogących wpływać na kontrolę zanieczyszczeń. Olej silikonowy jest dobrym przykładem zabrudzenia, które pozornie nie jest produktem, ale w praktyce może mieć znaczenie dla czystości i funkcjonowania całej linii.